众所周知，包括人类在内，绝大多数的动物离不开氧气，动物细胞中的线粒体需要氧气才能将食物转化成有用的ATP。体内红细胞作为氧气载体运输到全身，而如果氧气缺乏或贫血会导致来源于肾脏分泌的EPO（促红细胞生成素）刺激骨髓生成新的红细胞，从而提高氧气的运输能力。尽管很早就知道EPO刺激红细胞生产，但是细胞如何感应氧气从而调控EPO的表达，以及如何应对外界环境氧气变化的机制仍不清楚。今年的三位获奖科学家发现了细胞如何感知和适应不断变化的氧气供应，并确认了能够调节基因活性以适应不同氧气水平的分子机制。

回溯到上世纪90年代，Ratcliffe和Semenza发现一段特殊的DNA序列似乎与缺氧引起的基因激活有关。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧的环境下，这些基因也能被诱导激活。也就是说，这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。后续研究也表明，一旦这段序列出现突变，生物体就对低氧环境无所适从。两个研究小组都发现，氧传感机制不仅存在于通常产生EPO的肾细胞中，几乎所有组织细胞中都存在这种机制。Semenza教授及其学生wang在培养的肝细胞发现了一种蛋白复合物，该复合物以一种氧依赖性的方式与已鉴定的DNA片段结合，被命名为缺氧诱导因子-1，亦称低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)。随后发现HIF-1是由α和β两个亚基组成的异源二聚体蛋白。

Kaelin几乎与Semenza和Ratcliffe等同时探索EPO基因的调控，Kaelin当时正在研究一种遗传综合征，即von Hippel-Lindau病（希佩尔-林道综合征）。这种遗传疾病会导致遗传性VHL突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。Kaelin发现，VHL基因编码一种可预防癌症发作的蛋白质，而缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平地表达低氧调节基因，这一现象表明VHL以某种方式参与了对缺氧反应的调控。Ratcliffe及其研究小组随后做出了一个关键发现，证明VHL可以与HIF-1α发生物理相互作用，因而VHL是复合物的一部分，通过泛素化标记导致HIF-1α进入蛋白酶体降解。

HIF通路：当氧水平较低时，HIF-1α被保护免于降解并积聚在细胞核中，与ARNT结合并与低氧调节基因中的特定DNA序列（HRE）结合（1）；在正常的氧气水平下，HIF-1α被蛋白酶体迅速降解（2）；氧气通过向HIF-1α添加羟基（-OH）来调节降解过程（3）；VHL蛋白可以识别并与HIF-1α形成复合物，从而导致其以氧依赖性方式降解（4）。

简单来讲，Semenza大牛研究EPO 的时候发现了搞怪的HIF-1；Kaelin大牛发现了VHL，在常氧条件下，VHL和HIF-1α最后相爱相杀；Ratcliffe大牛发现脯胺酸羟化酶的存在，使得VHL在茫茫蛋白中识别出HIF-1α。这三名科学家开创性的研究成果揭示了生命中一个最基本的适应性过程的机制，为我们理解氧气水平如何影响细胞新陈代谢和生理功能（代谢、锻炼、胚胎发展、免疫反应、对高海拔的适应、呼吸等）奠定了基础，也为人类开发出对抗贫血、癌症以及许多其他疾病（中风、感染、伤口愈合、心肌梗塞等）的新策略铺平了道路。

再次祝贺这三位科学家荣获诺贝尔生理学或医学奖，你们实至名归。

这次诺奖想必能带动一波HIF通路研究，基础研究自然离不开蛋白的功能研究，而抗体则是研究蛋白的有效工具。

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案例展示

 

缺氧信号通路相关抗体