什么是ABclonal ?

ABclonal-第四代重组兔单抗先行者!

ABclonal转化医学明星靶点巡礼——肿瘤微环境研究相关靶点MUC1

 

背景介绍

肿瘤生物学治疗的基础是肿瘤相关抗原的存在。随着生物化学、分子生物学、免疫学、遗传学等基础学科的飞速发展,对肿瘤的研究日益深入,特别是近十几年来,多种与肿瘤的发生发展密切相关的肿瘤相关抗原被发现,肿瘤相关抗原粘蛋白-1(MUC1)就是是其中之一。

MUC1结构和功能

MUC1由muc1基因表达,是一种I型单次跨膜蛋白,具有高度糖基化的胞外域,从细胞表面延伸出200-500 nm(图1)。MUC1通常在乳腺、食道、胃、十二指肠、胰腺、子宫、前列腺和肺的腺或管腔上皮细胞中表达,并在造血细胞中少量表达,而在皮肤上皮和间充质细胞中不表达。在健康组织中,MUC1为基础上皮提供保护。MUC1延伸的带负电荷的糖链分支结构形成了物理屏障,并赋予MUC1抗粘特性,防止病原入侵。糖链低聚形成粘液,润滑并保护下面的上皮免于干燥和pH值变化。

《ABclonal转化医学明星靶点巡礼——肿瘤微环境研究相关靶点MUC1》

图1:MUC1蛋白结构与分布:MUC1-N包含信号肽,可变数量串联重复区域(VNTR)和SEA域。(图片来自Trends Mol Med. 2014 Jun;20(6):332-42.)

 

MUC1在肿瘤诊断中的应用

MUC1在正常细胞是以高度糖基化形式(Hyperglycoslation)存在,但在恶性肿瘤细胞(包括许多腺癌,如96.7%的浸润性肺癌、90%的胰腺癌、前列腺癌、上皮性卵巢癌、77%的原发性肺癌、70%的乳腺癌、58%的前列腺癌原发灶,转移性乳腺癌、肺癌、胰腺癌和结肠癌中捕获的60%循环肿瘤细胞以及在多发性骨髓瘤),却以糖基脱落(Hypoglycoslation)的形式特异性地过表达于多种癌细胞表面,比在正常细胞表面的表达高100多倍,会减少细胞之间和细胞外基质(ECM)之间的相互作用。由于糖基化不全,失去极性,遍布于整个细胞表面(图2),MUC1逐渐成为肿瘤诊断的新型标志物。此外,血清中存在的抗MUC1抗体可以限制肿瘤的生长和扩散,可作为早期癌症患者的良好预后指标。许多研究已致力于合理设计MUC1抗原用作检测人血清中抗MUC1抗体的诊断工具。

近几十年来,科学家们围绕MUC1开展了众多的研究工作,发展合成了多种MUC1疫苗。在人体临床试验中,有不少疫苗可以产生一定的MUC1抗体(抗体滴度只有几千),然而这些抗体大多不能与肿瘤细胞很好地结合,无法有效保护机体杀灭肿瘤。肿瘤疫苗诱导的效应细胞能否浸润至肿瘤实质并对抗肿瘤微环境的负性调节,是疫苗起效的两个关键因素。因此,至今没有成功的MUC1癌症疫苗可用。由此可知,成功研制一种能产生强烈保护性抗体、高效保护机体杀灭肿瘤的MUC1癌症疫苗具有重要的临床价值,也迫在眉睫。

 

MUC1与肿瘤免疫治疗

在大多数腺癌中MUC1呈异常过表达,可被免疫系统识别,是肿瘤免疫治疗的有效靶点。而且MUC1的表达不仅限于细胞膜,还可以在细胞质中表达,这使肿瘤细胞和非肿瘤细胞变得更加容易区分,使靶向治疗更加精确。因此,MUC1作为腺癌细胞的特异性抗原,可作为CAR-T细胞抗肿瘤治疗的一个理想靶点。目前,靶向MUC1的CAR-T细胞已成功用于非小细胞肺癌,乳腺癌12以及晚期难治性实体瘤患者的临床试验(NCT02587689)。2020年1月,《Cancer Medicine(癌症医学)》杂志发表的一项关于以MUC1作为靶点的CAR-T疗法对头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的治疗效果。研究表明,这项新型CAR-T细胞疗法能够在体内诱导HNSCC的肿瘤降解,证实CAR-T在治疗HNSCC患者中的潜在有效性。这些无疑说明针对靶点MUC1抗原的新型CAR-T细胞疗法在实体瘤方面具有重大的应用价值。

《ABclonal转化医学明星靶点巡礼——肿瘤微环境研究相关靶点MUC1》

图3:基于MUC1治疗靶点的临床试验数量(图片来自Biochem Soc Trans. 2018 Jun 19;46(3):659-668.)

总的来说,正常MUC1和肿瘤相关MUC1(TA-MUC1)表达的差异使MUC1蛋白成为极具吸引力的肿瘤相关标志物,并不断用于癌症治疗的诊断,药物输送和免疫疗法。

针对MUC1这一重要靶点,ABclonal推出相关优质研究工具:

 

MUC1重组兔单克隆抗体

A19081
MUC1 Rabbit mAb

《ABclonal转化医学明星靶点巡礼——肿瘤微环境研究相关靶点MUC1》

Western blot analysis of extracts of Rat lung, using MUC1 antibody (A19081) at 1:1000 dilution.Secondary antibody: HRP Goat Anti-Rabbit IgG (H+L) (AS014) at 1:10000 dilution.

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Western blot analysis of extracts of Rat lung, using MUC1 antibody (A19081) at 1:1000 dilution.Secondary antibody: HRP Goat Anti-Rabbit IgG (H+L) (AS014) at 1:10000 dilution.

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Human lung cancer

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Human Colon cancer

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Human breast cancer

 

人MUC1重组表达蛋白

RP00129
Recombinant Human Mucin-1/MUC-1 Protein

《ABclonal转化医学明星靶点巡礼——肿瘤微环境研究相关靶点MUC1》

《ABclonal转化医学明星靶点巡礼——肿瘤微环境研究相关靶点MUC1》

Recombinant Human MUC-1 Protein increases beta-catenin levels in the cytoplasm and nucleus of HCT116 human colon adenocarcinoma cells. 0.01-1ng/mL of Recombinant Human MUC-1 can effectively increase beta-catenin levels.

 

 

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