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先天免疫系列推文二:炎症应答中的关键转录因子(NF-κB,IRFs,STATs)

 

引言

炎症是机体应对外来病原微生物和自身损伤的一种正常生理反应,炎症处于先天免疫和获得性免疫之间,能够帮助机体进一步清除病原微生物,并刺激获得性免疫的启动。炎症应答过程起始于细胞的模式识别受体PRRs识别外来病原微生物模式分子PAMP和自身损伤模式分子DAMP,然后通过启动一系列的信号传导和联级反应,激活相关的转录因子,最后调控大量的基因表达,从而引发炎症。在这里,我们就为大家盘点一下在炎症应答过程中,最重要的三个转录因子:NF-κB,IRFs,STATs。

 

1、NF-κB

NF-κB是一个高度保守的多功能转录因子家族,包含五个成员,分别为p65(RelA)、RelB、c-Rel、NF-κB1和NF-κB2,它们会组成不同的同源或异源二聚体而发挥基因转录调节作用,进而调节许多重要的细胞行为,特别是炎症反应[1]。与其他家族成员不同的是,NF-κB1和NF-κB2被合成为前体(p105和p100),并分别可以被加工成p50和p52[2]。

在大多数静止细胞中,这些二聚体的转录调节活性受到NF-κB抑制分子(IκB)的限制,或在加工为成熟形式前受其自身内部抑制基序的限制(比如p105或p100)。当细胞受到各种刺激,含有IKKα、IKKβ和IKKγ(NF-κB必需调节物,也称为NEMO)的IκB激酶复合物可以被多种上游信号通路(包括多种PRR下游通路、TNF信号通路等)激活,并介导IκB的磷酸化和蛋白酶体降解。然后NF-κB同源或异源二聚体可以转移到细胞核并激活靶基因转录[2]。NF-κB激活的另一种途径,也被称为替代途径,在包括BAFFR、CD40、RANK或LTβR的下游存在时,导致NF-κB诱导激酶(NIK)活化并激活IKKα[3]。IKKα能磷酸化p100并导致p100的多泛素化及其随后经蛋白酶体被加工为p52。然后,p52-RelB二聚体可以激活靶基因的转录。除了上述两种激活途径,NF-κB还可以在特定情况下被其他信号通路或激酶激活,称为非典型激活途径 [4]。

《先天免疫系列推文二:炎症应答中的关键转录因子(NF-κB,IRFs,STATs)》

图1:细胞内NF-κB的信号传导通路

NF-κB转录调控系统的复杂性也体现在如下几个方面:1)不同的NF-κB二聚体对DNA结合序列的变化有不同的偏好。因此,不同的靶基因由不同的NF-κB二聚体被不同程度上激活[5]; 2)NF-κB家族成员和调节因子还含有磷酸化和其他翻译后修饰的位点,这些位点对NF-κB的调节和与其他信号通路的串话很重要[4,6];3)在不同的细胞环境下,NF-κB信号通路与其他信号通路之间或NF-κB与其他转录因子之间的串话,增加了NF-κB调控和功能的复杂性 [2, 7-13]。

激活的NF-κB会诱导产生大量的促炎细胞因子而诱导炎症的发生。这些细胞因子分两类,一类是促进先天免疫免疫的细胞因子,如Ⅰ型干扰素(IFNβ),IL-12和巨噬细胞趋化因子等;另一类是促进获得性免疫的细胞因子,如IL-1,IL-2,IL-6,IL-8,IL-12,IL-18和Ⅱ型干扰素(IFNγ)等。

 

2、IRFs

IRFs中文全称是干扰素调节因子,有9个成员,分别是IRF1-9。IRFs最初被鉴定到的功能是能够激活Ⅰ型干扰素基因表达,其中IRF1、IRF3、IRF5、IRF7和IRF9都具有这一功能 [14],且IRF3和IRF7的作用最为明显。Ⅰ型干扰素具有强大的抗病毒功能,能通过激活JAK-STATs通路而诱导表达大量的抗病毒相关蛋白,从而抑制病毒在体内的复制。在机体受到了病毒等病原微生物感染时,PRRs所介导的信号通路除了能够激活NF-κB之外,还能磷酸化并激活IRF3、IRF5和IRF7,从而使他们进核诱导Ⅰ型干扰素以及其它促炎细胞因子的表达。

除了在已经分化的免疫细胞中发挥功能外,一些IRFs(IRF1、IRF2、IRF4和IRF8)还在未分化的免疫细胞中具有关键作用,如DC细胞、NK细胞、髓性细胞、B细胞和T细胞。这些IRFs在激活后,能促进相关的免疫细胞成熟和分化,从而激活获得性免疫反应 [15]。

与其它IRFs不同,IRF9最主要的功能是和磷酸化的STAT1和STAT2形成蛋白复合物ISGF3,参与JAK-STATs通路,参与Ⅰ型干扰素信号传导 [16]。

 

IRFs的功能

IRFs 功能
IRF3,IRF5,IRF7 诱导产生Ⅰ型干扰素和趋化因子
IRF1,IRF2,IRF4,IRF8 参与免疫细胞的分化和发育
IRF9 与STAT1和STAT2形成ISGF3蛋白复合体,促进Ⅰ型IFN诱导基因的表达

 

3、STATs

STATs中文名全称是信号传导及转录激活蛋白,由7个成员组成,分别是STAT1-4,STAT5a和STATs5b和STAT 6,这些成员都主要在细胞因子的应答过程中扮演关键角色。当细胞因子与其对应的膜受体结合后,会引起与这些受体相连的JAKs(janus kinase)磷酸化。JAKs的磷酸化又会引起STATs的磷酸化和二聚化,即STATs的活化。STATs活化后会暴露出核定位信号,从而进核并参与基因表达调控[17]。

不同的细胞因子激活不同的STATs蛋白入核,并发挥其特异的功能。Ⅰ型(如IFNα和IFNβ)和Ⅲ型干扰素(如IFN-λ)能激活STAT1和STAT2,激活后的STAT1、STAT2与IRF9组成蛋白复合物ISGF3,ISGF3蛋白复合物结合在含有ISRE元件(interferon-stimulated response element)的启动子上,并激活相关基因表达。ISRE是干扰素刺激基因ISGs(interferon-stimulated genes)的标志,ISGs主要包括一些能够抑制病毒复制的酶类。另外,Ⅱ型干扰素(IFN-γ)主要激活STAT1,激活后的STAT1形成二聚体,激活含有GAS(gamma interferon-activated sequence)元件的基因表达。Ⅱ型干扰素的抗病毒作用较弱,但是具有较强的免疫调节功能,能够刺激免疫细胞的成熟和分化,从而激活获得性免疫反应[18]。

《先天免疫系列推文二:炎症应答中的关键转录因子(NF-κB,IRFs,STATs)》

图2:IRFs和STATs在细胞应对病毒感染时的信号通路

 

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>>>> 参考文献

1.Oeckinghaus, A., & Ghosh, S. (2009). The NF-?B Family of Transcription Factors and Its Regulation. Cold Spring Harb Perspect Biol, 1(4), a000034-a000034.
2.Hoesel, B., & Schmid, J. A. (2013). Hoesel B, Schmid JA.The complexity of NF-??B signaling in inflammation and cancer. Mol Cancer 12:86. Mol Cancer, 12(1), 86.
3.Sun, S.-C. (2017). The non-canonical NF-κB pathway in immunity and inflammation. Nature Reviews Immunology, 17(9), 545-558.
4.Christian, F., Smith, E. L., & Carmody, R. J. (2016). The Regulation of NF-kappaB Subunits by Phosphorylation. Cells, 5(1). doi:10.3390/cells5010012
5.Mulero, M. C., Wang, V. Y., Huxford, T., & Ghosh, G. (2019). Genome reading by the NF-κB transcription factors. Nucleic Acids Res, 47(19), 9967-9989. doi:10.1093/nar/gkz739
6.Huang, B., Yang, X. D., Lamb, A., & Chen, L. F. (2010). Posttranslational modifications of NF-kappaB: another layer of regulation for NF-kappaB signaling pathway. Cellular Signalling, 22(9), 1282-1290.
7.Oeckinghaus, A., Hayden, M. S., & Ghosh, S. (2011). Crosstalk in NF-κB signaling pathways. Nature Immunology, 12(8), 695-708.
8.Grivennikov, S. I., & Karin, M. (2010). Dangerous liaisons: STAT3 and NF-κB collaboration and crosstalk in cancer. Cytokine & Growth Factor Reviews, 21(1), 0-19.
9.Huang, W. C., Ju, T. K., Hung, M. C., & Chen, C. C. (2007). Phosphorylation of CBP by IKKalpha promotes cell growth by switching the binding preference of CBP from p53 to NF-kappaB. Mol Cell, 26(1), 75-87.
10.Hou, Y., Liang, H., Rao, E., Zheng, W., Huang, X., Deng, L., Fu, Y. X. (2018). Non-canonical NF-kappaB Antagonizes STING Sensor-Mediated DNA Sensing in Radiotherapy. Immunity, 49(3), 490-503 e494. doi:10.1016/j.immuni.2018.07.008
11.NF-κB and HIF crosstalk in immune responses. (2016). Febs Journal, 283(3), 413-424.
12.Morgan, M. J., & Liu, Z.-g. (2010). Crosstalk of reactive oxygen species and NF-κB signaling. Cell Research, 21(1), 103-115. doi:10.1038/cr.2010.178
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15.Tamura T, Yanai H, Savitsky D, Taniguchi T. The IRF family transcriptionfactors in immunity and oncogenesis. Ann Rev Immunol. (2008) 26:535–84.doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090400
16.Rengachari S, Groiss S, Devos JM, Caron E, Grandvaux N, Panne D. Structural basis of STAT2 recognition by IRF9 reveals molecular insights into ISGF3 function. Proc Nat Acad Sci USA. (2018) 115:E601–9.doi: 10.1073/pnas.1718426115
17.Levy DE, Darnell JEJ. Stats: transcriptional control and biological impact. Nat Rev Mol Cell Biol. (2002) 3:651–2. doi: 10.1038/nrm909
18.Stark GR, Darnell JE. The JAK-STAT pathway at twenty. Immunity (2012)36:503–14. doi: 10.1016/j.immuni.2012.03.013

 

 

 

 

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