什么是ABclonal ?

ABclonal-第四代重组兔单抗先行者!

余国良博士线上讲座回顾:人类和病毒的爱恨情仇

 

《余国良博士线上讲座回顾:人类和病毒的爱恨情仇》

再次感谢余国良博士精彩的线上讲座,以新冠肺炎的抗体诊断作为起点,带领大家回顾抗体种类与发生机制,重点聚焦、解析功能抗体,尤其是治疗性抗体的市场和前景。话题始于新冠,结于前景广袤的治疗性抗体开发,余国良博士几十年的相关研发经验融于讲解之中,小编现将精彩内容进行盘点和回顾 。

 

1、新冠抗体检测呈阳性,该高兴吗?

用于检测新冠病毒感染的抗体为IgM和IgG。IgM为感染且经过潜伏期后立即产生的应激性抗体;IgG则为长期抗体,产生事件较IgM晚,但持续时间长,长期存在于体内。

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机体感受外界刺激时产生抗体的一般规律

 

检测结果分析

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新冠抗体检测呈阳性,说明感染过新冠病毒,是新冠患者(这种情况是不幸)。如果病毒被清除,病人痊愈,检测结果阳性是否说明此人被免疫了?

2020年4月25日世界卫生组织表示:There is ‘no evidence’ recovered COVID-19 patients are immune.

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2020年5月3日,清华大学董晨,陈方及军事科学院军事医学研究院秦成峰共同通讯在Immunity 在线发表题为”Detection of SARS-CoV-2-specific humoral and cellular immunity in COVID-19 convalescent individuals”的研究论文,该研究从最近无病毒并因此出院的COVID-19患者中收集了血液,并在8位新出院的患者中检测到SARS-CoV-2特异性的体液和细胞免疫。出院后2周对另一组6名患者的随访分析也显示出高滴度的IgG抗体。值得注意的是,中和抗体滴度与病毒特异性T细胞数量之间存在很强的相关性。

更多的文献也报道痊愈的新冠患者很大程度上具有保护性抗体,说明再次感染时,能够抵抗病毒入侵(此时确实应该感到高兴)。

 

3、机体是如何抵抗疾病的?

机体的健康得益于完善的免疫系统(Immune system),它是机体的一种生理性保护屏障。当病毒入侵时,机体提供三道防线,第一道防线是皮肤和粘膜以及一些保护性屏障,第二道防线是应激反应,包括应激性抗体产生,炎症反应,补体反应,针对微生物产生的一些化合物,前两道防线组成了先天性免疫。第三道防线是后天性免疫,只针对某一特定的病原体产生专一性反应,能够记住侵入的病原体。

延伸阅读:机体的免疫能力一般分为非特异性免疫和特异性免疫两种,两者是密切联系的。非特异性免疫是生物在种系发展过程中不断与病原微生物斗争中形成的,并可遗传给后代的一种免疫功能,也被称作天然免疫或固有免疫(Innate immunity),它是与人体的组织结构和生理机能密切相关的。特异性免疫,也被称作适应性免疫(Adaptive immunity),是机体在受内外环境因素的刺激而获得的免疫功能,它能识别再次接触的相同抗原,并作出相应的反应,它需要在高度分化的组织和细胞的参与下才能完成。按照经典病原体免疫过程,机体对于病原体免疫应答有三个时期。首先出现一个快速的反应期,由免疫系统一些现存的效应分子发挥作用(这个阶段属于天然免疫)。然后进入早期诱导性应答,在病原体的启动下,各种参与炎症反应的细胞被激活而行使对病原体的清除。最后,出现由淋巴细胞介导的特异性的免疫应答(这个阶段属于适应性免疫)。

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3、什么是抗体?

抗体,也叫免疫球蛋白 (Ig),是一种能特异性结合抗原的糖蛋白。具有4条多肽链的对称结构,其中2条较长、相对分子量较大的相同的重链(H链);2条较短、相对分子量较小的相同的轻链(L链)。链间由二硫键和非共价键联结形成一个由4条多肽链构成的Y型单体分子。

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抗体结构

 

4、抗体是怎么来的?

抗体是机体的免疫系统在抗原刺激下,由B淋巴细胞或记忆细胞增殖分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合。抗体分布于体液(血液、淋巴液、组织液及粘膜的外分泌液)中,主要存在于血清内。

 

5、抗体的种类和功能?

任何一个抗体的轻链都可以分为κ或λ型(基于小分子多肽结构上的差异),每一个抗体的重链则决定了它的类或型。哺乳动物 Ig 的重链一共有五种,分别用希腊字母α、δ、ε、γ和 μ 来命名,相对应组成的抗体就称为 IgA、IgD、IgE、IgG 和 IgM 五种抗体。我们可以形象的把抗体理解为侦察兵(发现病原体入侵),通讯兵(传递入侵信号),狙击手(干掉病原体)和档案库(储存病原体信息,以便下次相同病原体入侵快速反应)。

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6、人能产生多少种不同的抗体?

人可以产生1015种抗体。8种方法产生多样性
•多个H/L 基因
•各种组合(VDJ)
•灵活链接
•P区核苷酸增加
•N区核苷酸增加
•体细胞超级突变
•重轻链配对
•蛋白修饰

 

中和性抗体

中和性抗体是功能性抗体的一种,它的作用是和抗原结合后,使抗原失去原有的功能。中和是抗体自身的功能,仅由抗体的分子结构决定,不需要免疫系统的其它部分参与。

延伸阅读:总的来说抗体的作用可以分为两类,一个是抗体的中和作用;一个是抗体的标记作用,通过和抗原结合标记抗原,让免疫系统的其它部分来摧毁。这两个是互相独立的。有的抗体没有中和作用,它们和抗原结合并不能让抗原失效,但仍然可以触发免疫系统的杀伤。

 

抗原表位Epitope

表位即抗体和抗原的结合点,天然抗体只能识别一个表位(可以形象的理解为一把钥匙开一把锁),能同时识别两个不同抗原表位的是被人为改造过的双特异性抗体。

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延伸阅读:表位可分为线性表位和空间表位(以蛋白抗原为例,当蛋白处于变性条件下,变成一级线性结构,识别的就是线性表位;当蛋白处于非变性条件,具有空间结构,识别的就是空间表位)。所以大家经常会遇到科研实验中抗体应用有差异,比如DB,WB识别的是线性表位,IHC/IF/IP/ChIP/Co-IP识别的则是空间表位。机体免疫系统中的中和抗体识别的大多是空间表位。

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不同类型表位示意图

 

7、为什么老人的免疫能力差?

老年人随着年龄增长,大部分抗体还是针对过往入侵病原体产生的,对新的病原体产生抗体的能力弱,免疫系统的机能下降,造成免疫力差。

 

8、新冠病毒是如何入侵细胞的?

新型冠状病毒与SARS病毒有许多共同之处。嵌在病毒脂质包膜上的刺突糖蛋白(S)识别人宿主细胞的受体ACE2。同时,研究发现病毒也可以通过CD147受体入侵宿主细胞。与受体结合后,刺突蛋白被某些蛋白酶切割,促进病毒包膜与细胞膜的融合,从而让病毒进入细胞。对于SARS-CoV-2,执行此任务的蛋白酶是TMPRSS2和furin。

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9、新冠病毒疫苗如何研发?

在全球新冠疫情愈演愈烈的情况下,疫苗被寄予彻底终结疫情的厚望。尽管疫苗的开发很难在18个月内完成,但科学家们仍在不懈努力。目前疫苗研发主要有6种主要的方法:DNA疫苗、RNA疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、减毒活疫苗和灭活疫苗。

 

兔单抗成为创新药的接力棒

兔的特殊免疫系统包括多样化的特大一级B细胞库;Hypermutation与Gene conversion二重抗体亲和力成熟机制;轻链对抗体质量的特殊贡献;与众不同的CDR结构;在免疫组化的诊断上表现出优异性能,备受病理学家们的亲睐;在小分子(激素,核酸类,抗生素,农药残留等),PTM类,抗独特型抗体等这类抗体的制备中有独特优势,这些都使得兔子较小鼠或其它动物能产生更高亲和力,更强特异性的抗体。兔单抗也在创新药治疗、伴随诊断、科学研究等各个领域取得重大成果。2003年 余国良博士带领的Epitomics 用兔单克隆技术开发了一个抗VEGF的抗体,2003-2009年 ESBATECH 完成临床I期到II期a,2009年ALCON 开始临床II期b实验,2019年诺华完成临床III期并得到FDA批准,用于治疗早产儿视网膜病变(ROP,早产儿视网膜病变是造成早产儿失明的主要原因。它是一种罕见的、可能致盲的疾病,是由早产儿视网膜血管发育异常造成的。血管内皮生长因子(VEGF)是新生血管发育(称为血管生成)的重要调节因子,在早产儿视网膜病变进展中发挥关键作用;如果血管不能正常发育,血管可能对视网膜产生牵拉作用,造成黄斑牵引、视网膜脱落或其他可能造成视力丧失甚至是失明的结构异常)。可以说兔单抗成为创新药研发新的“时代宠儿”。

 

>>>>延伸阅读

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抗体药市场

抗体药靶向性强,药效好,应用广(如肿瘤,黄斑病变,免疫疾病,神经系统疾病,皮肤病,血液病,呼吸道疾病,肠道疾病,心脏病等),成为各大药企的研发重点,也是药企开拓市场的明星产品。目前全球销量最好的十款药中,有七种是抗体药,而且抗体药的市场份额也是逐年增加,比重增大。全球目前在研的原创抗体药涵盖了357个靶点,共计1266种,其中101种通过了临床验证。抗体药的形式从最开始的IgG,到后来的各种形式,结合蛋白工程,将抗体改造成双抗体,和细胞因子或其他蛋白结合,表现出各种不同的功能,国内许多单位和厂家都在积极研发尝试。余博士最后很有信心的总结了一句:生物技术的未来在哪里,多半还是在抗体。

 

10、治疗病毒的抗体药是单一抗体好还是混合抗体好?

考虑到病毒的高突变性,即使是能识别保守表位的抗体也无法识别所有突变病毒。所以需要特对抗体进行表位分组,将具有中和活性的识别不同表位的几个抗体混合往往会有协同作用。这种疗法也被称为鸡尾酒疗法,例如一种埃博拉中和抗体“神药“是再生元公司的鸡尾酒疗法REGN-EB3,由三种单克隆抗体组成。

最后期待新冠疫苗早日研发成功,人类能够早日终结新冠疫情,也希望中国药企能在原创抗体药市场大展拳脚,与国际制药巨头同台争锋。

 

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