导读

人体与恶性肿瘤细胞的对抗包括先天和后天免疫，免疫检查点机制紊乱常常会导致肿瘤细胞没有被自身免疫系统杀死。将免疫疗法分别结合辐射疗法和化学疗法进行协同靶向治疗是两种存在的解决途径。然而，将三种机制相结合进行治疗会产生影响抗肿瘤效率的协同管理问题，因而鲜有报道。

清华大学许华平课题组提出了一种利用含硒纳米粒子载药，协同辐射、化学和免疫三种疗法针对体内恶性肿瘤的治疗途径。研究成果以题为“Selenium-Containing Nanoparticles Combine the NK Cells Mediated Immunotherapy with Radiotherapy and Chemotherapy”的论文发表在Wiley旗下期刊《先进材料》。

 

研究者利用含硒两亲性高分子PSeR自组装形成的纳米粒子包裹药物DOX进行输送和释放。PSeR并不是本文首次制备的。2016年，课题组就在《先进功能材料》上报道了利用这一类高分子进行药物输送的实例。本文作者创新性地在原有PSeR遥爪两端引入了一段专门用于提高肿瘤靶向性的多肽序列RGD，大大提高了输送的准确度。

图1. 三种疗法协同治疗肿瘤细胞示意图

研究者首先表征了PSeR纳米粒子在γ射线刺激下的响应行为，发现二硒键容易被氧化成有机硒酸（RSeO2H），使得纳米粒子解组装，从而达到药物释放的目的。利用透射电子显微镜（TEM）、动态光散射（DLS）、X射线光电子能谱（XPS）及傅里叶变换红外光谱（FT-IR）等表征手段，作者探索了0至500 Gy（Gy是辐射剂量单位）几个不同辐射剂量下纳米粒子的解组装结构，证实了利用PSeR进行药物输送的可能性，也为进一步的抗肿瘤实验提供了基础的实验参数。

图2. PSeR的辐射刺激响应性

接下来，研究者分别从体外（In vitro）和体内（In vivo）对辐射疗法的协同抗肿瘤效应和免疫调节效应进行了研究。

体外实验发现5 Gy的辐射处理就可以诱发DOX释放，荧光共聚焦显微镜也显示更多的DOX出现在了细胞核中。研究者还进行了小分子模型实验并发现，辐射产生的硒取代物具有协同治疗癌症细胞的作用。随着有机硒酸浓度的提高，NK细胞识别蛋白HLA-E的表达被抑制的程度逐渐上升。体外抗小鼠肺部转移性肿瘤实验也证实了本文提出的三种疗法联合治疗的有效性。过去的研究中，能够到达肿瘤组织的纳米药物的平均浓度通常只有0.7%，本文使用的纳米药物-含硒纳米粒子却达到了4%！

图3. 小鼠肺部转移性肿瘤体外治疗

体内实验的研究目标采用了含有500 mm³肿瘤细胞MDA-MB-231的小鼠。大量MDA-MB-231细胞一般不容易被一次化疗除去。采用本文提出的治疗途径，小鼠体内肿瘤细胞的增长得到了有效的抑制：HLA-E表达减少；NK细胞渗透增加；GZB（丝氨酸蛋白酶）和IFN-γ（γ干扰素）表达增加。值得一提的是，本文采用了极低的局部辐射剂量，远远弱于标准乳腺癌治疗所使用的辐射剂量！

图4. 小鼠体内协同抗肿瘤治疗

研究者相信，本文提出的三种疗法协同治疗策略将会对改善多种恶性肿瘤的治疗效果提供新的机会。

 

本文要点

1）该含硒纳米粒子包含一个辐射敏感的含二硒醚的聚合物骨架、肿瘤靶向多肽修饰的聚乙二醇(PEG-RGD)和一种化疗药物(DOX)，可以通过全身给药将化疗药物阿霉素(DOX)输送到肿瘤部位。

2）低剂量的电离辐射氧化二硒键，促进DOX的释放，进一步增强化疗效果。此外，辐射还能将含二硒醚的纳米粒子氧化成硒酸，它可以通过增强NK细胞功能，在肺转移和皮下肿瘤模型中具有直接的抗肿瘤作用和免疫调节活性。这些结果表明，含硒纳米粒子有望通过一种简单而有效的方法同时实现免疫治疗、化疗和放疗。

 

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