1、细胞凋亡的过程

细胞凋亡是一个异常复杂的调控过程，大致可分为以下四个阶段（图1）：

>>>>第一阶段：凋亡信号转导

这阶段的特点是：多样性、偶联性、同一性和多途性。多样性是指不同种类的细胞有不同的信号转导系统；偶联性是指死亡信号的转导系统与细胞增殖、分化过程中的信号转导系统在某些环节上有交叉、偶联；同一性是指不同的凋亡诱导因素可通过同一信号转导途径触发凋亡；多途性是指同一凋亡诱导因素可通过多条信号转导途径触发凋亡。

>>>>第二阶段：凋亡调控基因激活

这些凋亡基因包括隐杆秀丽线虫ced 基因家族、Bcl-2基因家族、ice基因家族和p53基因等。

>>>>第三阶段：凋亡的执行

这一阶段主要是依赖于半胱氨酸蛋白酶（Caspase）来执行的，细胞凋亡的过程实际上是Caspase不可逆有限水解底物的级联放大反应过程。

>>>>第四阶段：凋亡细胞的清除

凋亡细胞颗粒受溶酶体的各种水解酶的作用而分解，变成氨基酸、脂质、单糖等在吞噬细胞内被再利用。未被消化的物质成为残渣小体存于空泡，并长期停滞在吞噬细胞内，其中也有放出到细胞外者。

图1：凋亡发生示意图。图片来源于网络

 

2、细胞凋亡的调控-Bcl-2家族

目前细胞凋亡主要有两种细胞信号转导通路：死亡受体介导的细胞凋亡通路和线粒体凋亡通路。在正常细胞中Caspase处于非活化的酶原状态，凋亡程序一旦激活，Caspase被活化并发生凋亡蛋白酶的级联反应，发生不可逆的凋亡，因而细胞凋亡受到精密严格的调控。在凋亡的发生过程中，Bcl-2家族蛋白起着门控开关的关键性作用。依据结构、功能不同，Bcl-2家族蛋白可分为三类：抑制细胞凋亡蛋白，包括Bcl-2、Mcl-1、Bcl-W、Bcl-xL、Bcl-B和Bfl-1等，它们主要定位于线粒体上保护线粒体免于应激损伤；促进细胞凋亡蛋白，包括Bak、Bax和 Bok等；还有一类为仅含BH3结构域的促细胞凋亡蛋白，如Bad、Bid、Bik、Bim、Hrk、Noxa、Puma等。一些BH3-only蛋白可以直接激活Bax和Bak，而另外一些BH3-only蛋白通过抑制抗细胞凋亡蛋白，从而促使其释放出Bax和Bak。最终，通过Bax和Bak形成的寡聚体作用于线粒体膜，使线粒体外膜通透化（Mitochondrial outer membrane permeablisation, MOMP），导致细胞色素C（Cytochrome C）释放，引发细胞凋亡（图2）。简单来说，抗凋亡成员蛋白和促凋亡成员蛋白在细胞死亡信号检查点之间的平衡，决定了细胞的生存或凋亡。

图2：Bcl-2蛋白调节细胞凋亡信号通路。图片来源于网络

对于细胞凋亡的研究可以追溯到150年前，但直到1984年，细胞凋亡途径中的一种重要蛋白Bcl-2家族被发现，这个领域才迎来从不为人熟知到科研高地的逆袭。凋亡的分子和生化机制目前虽未彻底研究清楚，但已形成的初步认识大多源于对Bcl-2基因家族的研究。如今，每年有关细胞凋亡或程序性死亡的文章和相关出版物有20,000份，而Bcl-2蛋白家族自然是其中最重要和经久不衰的靶点之一，同时也是抗肿瘤研究的药物靶点之一。迄今为止，与肿瘤密切相关的拮抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白有6个，研究最多的是Bcl-2、Bcl-XL和 Mcl-1。由于在癌细胞中高度表达，拮抗细胞凋亡的Bcl-2家族蛋白可以选择性地发挥抗肿瘤作用，是化疗、放疗、靶向疗法和其它疗法实现抗药性的重要组成部分。

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