谁是肿瘤扩散幕后的"元凶"？

2019年10月22日 | 评论0 | 阅读1,540 | 点赞1

背景介绍

癌症是我国四大慢性病之一，严重影响我国人民健康。“癌”实际上就是起源于上皮组织的恶性肿瘤，肿瘤细胞具有无限繁殖能力，能够对周围正常组织造成压迫，并和正常细胞竞争营养物质。但是癌症真正令人感到恐怖的地方并不只在于原发肿瘤本身，更在于肿瘤细胞具有扩散能力，肿瘤细胞能够脱离原来的组织，进入到循环系统，通过血管或者淋巴管转移到身体的其它部位，重新落地生根，长出新的肿瘤。肿瘤细胞是否具有扩散能力，是区别良性肿瘤和恶性肿瘤的重要因素，而肿瘤细胞是否已经发生扩散，则是区分癌症不同阶段的重要指标。一旦肿瘤细胞发生了扩散转移，患者就已经进入到了癌症晚期，此时患者即使接受治疗，也只能是延长生命，要想完全治愈已经相当困难。那么，肿瘤细胞是如何发生转移的呢？

图1 肿瘤组织表面（图片来源互联网www.kashpersky.com）

1、EMT与肿瘤细胞的扩散

绝大多数癌症都发源于上皮组织，正常情况下上皮组织中的细胞（即上皮细胞）都是紧密相联并相互附着在一起，形成一个有序的结构，胞间蛋白如E-钙粘蛋白（E- cadherin）把细胞和细胞，细胞和基质连结起来，因此，正常的上皮细胞是不会脱离原来的组织而发生扩散的。但是，相对于正常上皮细胞，某些肿瘤细胞性质发生了变化，这些细胞由具有粘附性的上皮细胞转为松散的间质细胞（上皮-间质转型，epithelial-mesenchymal transition，EMT），发生了EMT的肿瘤细胞就很容易脱离原来的上皮组织，导致肿瘤发生扩散的可能性极大的增加。当肿瘤细胞进入到循环系统之后，有的肿瘤细胞会发生MET（间质-上皮转型，mesenchymal- epithelial transition），即从游离松散的间质细胞重新转化为具有粘附性的上皮细胞，从而在新的部位生长出新的肿瘤组织（图2）。因此，上皮-间质细胞的相互转换是肿瘤扩散转移的主要”元凶”。研究EMT和MET的发生以及调控机理，对于理解，诊断和治疗癌症具有重要的作用。

EMT过程中上皮细胞极性丧失，与周围细胞和基质细胞的接触减少，细胞迁移能力和运动能力增强。具体来说，机质金属蛋白酶（MMP）表达量增加，促进胞间蛋白水解。促EMT转录因子（如Snail/Slung，Twist等）表达量增加，这些转录因子能够调控细胞粘着因子的表达，如抑制粘附性更强的E-钙粘蛋白（E- cadherin）表达，而激活灵活性更强N-钙粘蛋白（N- cadherin）的表达，从而使得细胞变得松散；另外，细胞骨架的主要成分由角蛋白（cytokeratin）转变为波形蛋白（Vimentin）。通过检测这些蛋白指标的变化都可以作为检测EMT发生的参考。

图2 肿瘤细胞的扩散过程（Jean Paul Thiery，2012，nature reviews cancer）肿瘤细胞通过EMT，脱离原组织，进入到循环组织，游离的肿瘤细胞通过MET，重新附着在上皮组织上，形成新的肿瘤组织。

2、EMT的表达调控

EMT的发生对于肿瘤细胞的转移非常重要，然而为什么有的肿瘤细胞会发生EMT，而有的不会，哪些因素会影响肿瘤细胞的EMT和MET的发生？通过人工干预肿瘤细胞EMT的发生能否为治疗癌症提供帮助？这些都是科学家们现在努力想解决的问题。然而现在的研究结果显示EMT的发生极其复杂（图3），人体细胞内的EMT受到了严密的调控，经典的信号通路如Wnt，TGF-β，Notch，Hedgehog，PI3K，NF-kB通路都被证明参与了对细胞EMT发生的控制。同时表观遗传学调控如Micro RNA，m6A修饰等也被证明能够影响细胞EMT的发生，不同种类细胞的EMT对不同信号通路的响应不同，这都无疑增加了EMT研究的难度，EMT的研究以及相关药物的开发任重而道远。

图3 EMT通路调控模式图

3、ABclonal第四代重组兔单抗

为了助力EMT研究，ABclonal开发EMT通路上的重要因子β-catenin（A19657）和Vimentin（A19607）的重组兔单抗，供广大的科研工作者使用。ABclonal第四代重组兔单抗平台可以直接获得单个兔阳性B细胞的抗体编码序列，并利用真核表达系统在体外表达重组兔单克隆抗体。相比于传统的兔多抗和鼠单抗具有诸多优势。包括特异性强，效价和亲和力高，产品批次间质量稳定等。目前，一大波兔单抗靶标正在研发和测试当中，ABclonal将持续为科研工作者提供最优质的抗体和服务。