图1 各种应力因素造成细胞损伤坏死释放HMGB1 (Kang et al., 2013)

 

1、HMGB1功能与相关疾病

分泌到胞外的HMGB1作为DAMP或PAMP可以与TLR2、TLR4、CXCL12、RAGE、LPS以及LTA等各种细胞表面受体和细胞因子结合发挥免疫调节。HMGB1蛋白存在3个胱氨酸（第23，45 和106个氨基酸），当HMGB1分泌到细胞外之后会有三种不同的氧化还原状态：完全还原状态，半还原状态和完全氧化状态，而HMGB1的不同氧化还原状态具有不同的生物学功能（图2）。当HMGB1处于还原状态时，HMGB1主要发挥趋化因子的作用；当HMGB1处于部分还原状态时，第23位和45的半胱氨酸会形成二硫键，此时HMGB1具有细胞因子诱导活性，能诱导炎症反应，当HMGB1处于完全氧化状态时，HMGB1则处于功能失活状态。诸多研究表明HMGB1参与脓毒症，动脉硬化、慢性类风湿性关节炎、肾炎等多种免疫疾病的病理过程，应用HMGB1中和抗体可以减轻这些炎症引起的组织破坏和损伤。临床检测表明HMGB1在胰腺癌，直肠癌，胃癌等肿瘤中的表达与肿瘤的发生发展，病灶大小，浸润及淋巴转移相关，可以作为癌症治疗的靶点。因而HMGB1成为近年来危重病医学研究的热点之一。

图2：HMGB1的不同氧化还原状态具有不同的功能 (Kang et al., 2013)

 

2、HMGB1相关的2018年国自然基金的热点

>>>>非编码RNA：

假基因pseudogene：假基因与“真（母）基因”在结构上可能不同，导致不能翻译真（母）基因的蛋白。但假基因可能也是有功能的，例如以类似非编码RNA的形式起到调控作用。今年有一些关于假基因的项目受到了资助：

✦ 假基因HMGB1 P5调控PFKFB3促进糖酵解增强胆囊癌耐药的机制研究
✦ 假基因ENO1P1甲基化修饰的失调对肝细胞癌发生的促进作用机制研究
✦ 假基因PTTG3P通过结合PTBP1参与胃癌细胞Warburg效应的机制研究

>>>>外泌体：

外泌体（Exosomes）在疾病的诊断与治疗中具有特殊功能。申请基金时，一般有两个方向，一种是作为靶向治疗病灶的载体，一种是研究促进疾病进程的因素。今年医学部共计有近400项研究涉及到外泌体，大约1.5亿元人民币经费资助。部分研究项目如下：

✦ 外泌体miRNAs介导细胞间应答调控心房代谢重构在心房颤动中的作用与机制
✦ MIR155HG上调NF-κB通路促进间充质干细胞迁移联合外泌体药物传递靶向治疗心脏移植物血管病的机制研究
✦ 肝细胞外泌体lncRNA调控HSC自噬及EMT促进肝纤维化的机制研究
✦ LPS诱导巨噬细胞释放包含HMGB1外泌体引起肝细胞焦亡在肝衰竭中的机制研究
✦ 外泌体携带HSP20对子痫前期的发生机制及预测价值研究

>>>>铁死亡：

铁死亡（Ferroptosis）是近年来发现的一种细胞死亡模式，主要由铁依赖的氧化损伤引起，涉及一系列基因异常表达和信号传导。今年医学部共有32项基金受到了资助，总资助金额超1300万元。

✦ NCOA4-VDACs/FtMt协同介导异位子宫内膜耐受铁死亡的生存机制
✦ HMGB1通过Nrf2/HO-1通路调控自身免疫性甲状腺炎铁死亡的作用及其分子机制
✦ SLC7A11互作蛋白HSPB1在肝癌铁死亡调控中的作用及机制研究

>>>>自噬：

2016年日本细胞分子学家大隅良典因细胞自噬（Autophagy）获得诺贝尔生理学或医学奖。去年有超过460项自噬相关研究获得了基金委的资助，今年则上升至507项，共计资助经费近2亿元。

✦ Bach1调控平滑肌细胞自噬影响肺动脉高压血管重构的机制研究
✦ DUOX2调控自噬介导的HMGB1释放在炎症性肠病发病中的作用及机制研究
✦ HPV16激活自噬促进细胞增殖与迁移的分子机制研究

 

3、HMGB1重组兔单抗

图3 第四代重组兔单抗制备流程

ABclonal第四代重组兔单克隆抗体制备采用创新的细胞分选，富集，生物信息学，和重组单克隆抗体技术，直接从B细胞中获得理想的兔单克隆抗体。ABclonal在加强自身抗体升级的同时，也可对外承接兔单抗定制服务。

HMGB1重组兔单抗产品优势

✔多物种多应用（Human/Mouse/Rat, WB/IHC/IF）；
✔特应性好（KO验证，IF和IHC准确定位于细胞核）；
✔批次更稳定（抗体编码序列已知，质粒保存，重组表达方式获得抗体）；
✔性价比高（可回收利用）。

 

4、A19529 HMGB1数据展示

 

5、HMGB1相关靶点抗体（节选）

 

参考文献

Kang, R., Zhang, Q., Zeh, H.J., 3rd, Lotze, M.T., and Tang, D. (2013). HMGB1 in cancer: good, bad, or both? Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 19, 4046-4057.