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Nature揭示尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)抑制肺癌转移的新功能

 

基本信息

题目:UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis
期刊:Nature
ABclonal合作技术:pUGDH(Y473)磷酸化抗体定制
物种:人
应用:WB IHC

 

1、研究背景

肺癌是全世界也是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。我国每年肺癌发病人数超过73万,死亡人数超过61万,五年生存率低至16.1%,肺癌已然成为“第一大癌症”与“头号癌症杀手”。转移是肺癌死亡率居高不下的重要原因。传统手术以及术后放化疗可以很好的控制原发肿瘤,但对发生转移的肿瘤往往束手无策。初步统计,95%以上的肿瘤死亡是由肿瘤转移造成的。因此,深入理解肿瘤转移的分子机制不仅有助于肿瘤早期转移的发现,还将为肿瘤转移的阻断提供新的策略,并最终改善癌症患者的预后。

代谢异常是恶性肿瘤的重要特征。癌症相关基因的突变造成了细胞内多条信号通路的改变,从而影响肿瘤细胞的代谢,并重塑肿瘤细胞,以增强其存活和生长能力。实际上,肿瘤细胞需要改变代谢的状态来应答癌基因信号通路传递的增殖信号。除此之外,异常的肿瘤微环境也能进一步改变肿瘤细胞的代谢表型,从而影响肿瘤的发生发展及对治疗的反应性。然而,这些异常的代谢如何支撑肿瘤转移却鲜为人知。

《Nature揭示尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)抑制肺癌转移的新功能》

中科院上海生化与细胞研究所杨巍维课题组与中科院大连化学物理研究所李国辉课题组研究成果荣登国际顶级期刊Nature杂志,研究首次揭示了糖醛酸代谢通路中的尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)抑制肺癌转移的新功能及作用机制,为肺癌转移的监测和阻断提供了新的靶点和生物标志物。杨巍维研究员和李国辉研究员为该论文共同通讯作者,广州大学副教授王雄军、生化细胞所博士生刘瑞隆、朱文成、大连化物所楚慧郢为本文共同第一作者。该工作还得到了生化细胞所程红研究员,高栋实验室博士生李飞的指导与支持。

 

2、研究内容及结果

1、 尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶促进肿瘤细胞迁移

杨巍维研究组为了找到影响肿瘤细胞迁移的代谢通路,利用siRNA技术在非小细胞肺癌A549细胞系中敲低111种代谢相关的限速酶,SNAI1作为阳性对照,检测了A549细胞迁移情况。结果表明尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶(UDP-glucose dehydrogenase ,UGDH)敲低能够显著抑制肿瘤细胞的迁移。Transwell迁移实验进一步证实UGDH耗尽抑制肿瘤细胞迁移,同时在UGDH耗尽的细胞中表达shRNA拯救UGDH完全恢复了细胞的迁移。进一步研究显示,当UGDH的表达受到抑制时,细胞迁移受阻主要是UDP-Glc的积累所致,同时检测了决定肿瘤转移的EMT 过程中的14个相关基因的表达,发现UDP-Glc的积累导致编码转录因子蛋白SNAI1的mRNA稳定性下降。研究人员将癌细胞改造使之能够产生SNAI1,即使在UGDH缺失条件下,癌细胞仍具有迁移能力。这些结果证实UGDH通过影响SNAI1的产生来调控细胞迁移。

注:UGDH可将尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)转化为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDP-GlcUA),DP-GlcUA是生产透明质酸等多糖分子所必需的。有研究已表明,透明质酸能够激活细胞表面的受体来启动EMT,其在肿瘤中的积累通常与临床结果不良有关。

《Nature揭示尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)抑制肺癌转移的新功能》

Figure 1. UGDH promotes tumour cell migration by stabilizing SNAI1 mRNA.

2、UGDH通过转化UDP-Glc增强HuR与SNAI1 mRNA结合

进一步探究UGDH对SNAI1 mRNA稳定性的影响,研究人员发现UDP-Glc可直接与一种结合并稳定mRNA的蛋白HuR结合,进而阻止RNA结合蛋白HuR与编码SNAI1的mRNA相互作用。此外,作者将经过改造的含有突变体HuR的癌细胞注射到小鼠体内,实验结果显示,与携带野生型HuR的癌细胞相比,携带突变体HuR的癌细胞更有可能在小鼠中形成转移。这些结果表明,UDP-Glc和HuR之间的相互作用阻止了HuR在诱导促进转移的细胞程序中的作用。

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Figure 2. UGDH enhances the binding of HuR to SNAI1 mRNA by converting UDP-Glc to UDP-GlcUA.

3、UDP-Glc通过促进SNAI1 mRNA稳定性下降抑制肺癌转移

当研究人员将癌细胞注射到小鼠体内,并给其中一些小鼠提供UDP-Glc,接受UDP-Glc治疗的小鼠比未接受UDP-Glc治疗的小鼠转移更少。更重要的是,一些有意思的迹象表明,这些重要发现可能与人类癌症有关。

《Nature揭示尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)抑制肺癌转移的新功能》

Figure 3. UDP-Glc promotes SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis.

4、pUGDH(Y473)对SNAI1 mRNA稳定性至关重要并促进肺癌转移

论文作者们发现在肺癌中EGFR受体传递信号的增加与体外培养的人类肺癌细胞中编码SNAI1的mRNA的稳定性增加有关。在EGFR激活的条件下,UGDH第473位酪氨酸 (Y473)发生了磷酸化,磷酸化的UGDH与HuR结合,促使UDP-Glc向UDP-GlcUA转化,从而减轻了UDP-Glc对HuR与编码SNAIL的mRNA相互作用的抑制,增加SNAI1的积累和增强肿瘤细胞迁移能力,最终促进肺癌转移。

为进一步证实UGDH (Y473)磷酸化促进肺癌转移,科学家们将经过改造的表达突变体UGDH(缺乏第473位酪氨酸)的人类肺癌细胞注射到小鼠体内,与携带野生型UGDH的癌细胞相比,携带突变体UGDH的癌细胞在小鼠中转移更少。研究人员还指出,相比于原发性肿瘤患者,UGDH (Y473)磷酸化在转移瘤中更常见,而且这种磷酸化显示出肺癌较差的临床预后。

《Nature揭示尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)抑制肺癌转移的新功能》

Figure 4. pUGDH(Y473) is essential for SNAI1 mRNA stability and lung cancer metastasis.

 

文章小结

本研究揭示了糖醛酸代谢通路中的尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)抑制肺癌转移的新功能及作用机制,建立了代谢小分子调控蛋白质功能的新模式,建立了细胞代谢与RNA稳定性调控的新连接,为肺癌转移的诊断和治疗提供了首个生化标志物及干预新策略。

《Nature揭示尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)抑制肺癌转移的新功能》

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