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中国学者Nature发文解决世界造血干细胞研究领域重大科学难题

 

基本信息

题目:VCAM-1+ macrophages guide the homing of HSPCs to a vascular niche
期刊:Nature
影响因子:41.577
合作单位:中国科学院上海营养与健康研究院
合作技术:VCAM-1抗体定制

 

1、研究背景

造血干细胞可以通过增殖分化产生红细胞、白细胞、血小板等人体内所有类型的血液细胞,而造血干细胞能否向造血组织“归巢”影响自我更新和向下游分化以及整个血液系统的建立。“归巢”通常指循环系统中的特定细胞类群定向迁移至生物体组织或器官微环境,维持或重塑其细胞命运的生命过程。基于其归巢能力,造血干细胞移植已在临床被广泛应用于血液、免疫和肿瘤等重大疾病的治疗。但由于该生命过程的时空跨度大,观察手段有限,科研人员在过去几十年的研究过程中,对归巢的细胞和分子基础进行了一定的解析,但归巢在体内生理情况下究竟如何发生,归巢的微环境究竟是何种结构,微环境细胞又是如何帮助造血干细胞归巢的等一系列关键科学原理依然是世界重大科学难题,严重制约了临床造血干细胞移植等相关技术的发展。

中国科学院上海营养与健康院潘巍峻研究组在国际顶级期刊Nature上发表了题为VCAM-1+ macrophagesguide the homing of HSPCs to a vascular niche的研究论文,通过采用可变色荧光蛋白建立新方法对斑马鱼活体成像,揭示了体内新生造血干细胞归巢停留过程,并对其停留的时空规律进行解析;发现一群VCAM-1阳性的巨噬细胞亚群(命名为“usher cells”,先导细胞),识别进入的造血干细胞和祖细胞(简称HSPCs)并将其带入血管微环境发生长时程停留,造血干细胞随后发生增殖与分化。

《中国学者Nature发文解决世界造血干细胞研究领域重大科学难题》

 

2、研究结果

1、潘巍峻课题组在国际上率先采用可变色荧光蛋白建立了造血干细胞标记系统,在高分辨率共聚焦荧光显微镜下,建立了HSPCs长时程活体观察追踪方案,以携带itga4(integrin alpha 4 )突变体中HSPCs归巢失败作阴性对照,根据停留时间对野生型胚胎中出现的HSPCs进行分类,定义在尾部造血组织,HSPCs成功的停留,需要超过30分钟。

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2、研究人员通过对大规模长时程活体成像的统计分析,发现了造血干细胞归巢的时空分布及“热点区域”,即位于尾部静脉丛背侧、与节间血交汇处附近;并结合精细成像和三维重构技术,首次揭示了体内造血干细胞归巢微环境的独特微血管结构-“静脉微血管”。

《中国学者Nature发文解决世界造血干细胞研究领域重大科学难题》

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3、活体成像表明携带itga4突变体的斑马鱼血管结构基本正常,并且也存在归巢微环境的“静脉微血管”,但HSPCs仍然无法正常停留。进一步研究表明,静脉丛内表面游走的VCAM-1+巨噬细胞以ITGA4依赖的方式与HSPCs相互作用,直接导致HSPCs滞留。

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4、研究人员通过抗体直标技术标记VCAM-1+巨噬细胞,结合活体实时高分辨率成像,发现VCAM-1+巨噬细胞具有巡逻行为, 引导HSPCs归巢并停留在血管微环境中,这一过程发现了一种全新的微环境细胞,研究人员将其命名为“先导细胞”(usher cells)。这类细胞是一种之前未被定义过的巨噬细胞新亚型,存在于归巢“热点区域”周围,它们可以识别进入造血组织的造血干细胞并将其引入特定的血管结构中,从而实现造血干细胞的归巢。

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文章小结

潘巍峻课题组在国际上率先采用可变色荧光蛋白建立了造血干细胞标记系统,在高分辨率共聚焦荧光显微镜下,建立了造血干细胞和祖细胞(简称HSPCs)长时程活体观察追踪方案,从宏观到微观,生动地呈现了斑马鱼尾部造血组织(CHT,相当于哺乳动物的胎肝)中HSPCs归巢记录的全过程。该研究不仅解答了“体内的造血干细胞归巢如何发生”这一世界造血干细胞研究领域的重大科学难题,同时发现了对于造血干细胞归巢起关键引导作用的“先导细胞”,为提高造血干细胞移植效率的转化研究提出了新思路。

 

解析文献

VCAM-1+ macrophages guide the homing of HSPCs to a vascular niche

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